Aptorum Group ประกาศข้อมูลในทิศทางบวกเพิ่มเติมเกี่ยวกับ ALS-4 โมเลกุลขนาดเล็กที่มีศักยภาพในการพัฒนาเป็นยาและไม่ก่อปัจจัยที่ทําให้เกิดโรคของเชื้อ (Non-bactericidal) สำหรับรักษาการติดเชื้อที่เกิดจากสแตปฟิโลคอคคัส ออเรียส และเตรียมยื่น IND ในช่วงครึ่งหลังของปี 2563 ตามที่ตั้งเป้าไว้

นิวยอร์ก–(BUSINESS WIRE)–10 กุมภาพันธ์ 2563

Aptorum Group Limited (NASDAQ: APM) (“Aptorum Group”) บริษัทผลิตชีวเภสัชภัณฑ์ที่เน้นการพัฒนายารักษาโรคชนิดใหม่เพื่อแก้ปัญหาการขาดแคลนเวชภัณฑ์ที่เพิ่มขึ้นทั่วโลก ประกาศพบข้อมูลที่เป็นบวกเพิ่มเติมจากการศึกษาปัจจุบันเกี่ยวกับสารที่อาจนำมาพัฒนาเป็นยา (IND) ของ ALS-4 โมเลกุลขนาดเล็กที่มีศักยภาพในการเป็นยาสำหรับรักษาการติดเชื้อที่เกิดจากแบคทีเรียสแตฟีโลคอกคัส ออเรียส (หรือ “S. aureus”) รวมถึงแบคทีเรียสแตปฟิโลคอคคัส ออเรียสที่ดื้อยาเมธิซิลิน (หรือ MRSA หนึ่งในแบคทีเรียที่ถูกเรียกว่า “ซูเปอร์บั๊ก”) ด้วยวิธีที่ไม่ทำให้เกิดปัจจัยที่ทำให้เกิดเชื้อโรค( anti-virulence) และไม่มีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย (non-bactericidal) เมื่อการศึกษานี้เสร็จสิ้น Aptorum Group ตั้งเป้าที่จะยื่น IND ของ ALS-4 ในช่วงครึ่งปีหลังของปี 2563 และเริ่มต้นการทดลองระยะที่ 1 ในอเมริกาเหนือ

ALS-4 เป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่ช่วยยับยั้งเอนไซม์ dehydrosqualene desaturase ของแบคทีเรียสแตฟีโลคอกคัส ออเรียส (รวมทั้ง MRSA) และเป็นเอนไซม์ที่มีส่วนเกี่ยวข้องอย่างมากในกระบวนการสังเคราะห์สารชีวโมเลกุลของ staphyloxanthin “รงควัตถุสีเหลืองทอง” ที่มักพบในแบคทีเรีย เชื่อกันว่า Staphyloxanthin เป็นสาเหตุหลักของกลไกป้องกันตัวเองของแบคทีเรียต่อการโจมตีจากอนุมูลอิสระ (ROS) จากโกไซติกเซลล์และเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโตรฟิล¹

ด้วยการยับยั้งการผลิต staphyloxanthin เราเชื่อว่า ALS-4 ทำให้การต่อต้านของเชื้อ S. aureus ต่อการป้องกันในระบบภูมิคุ้มกันของโฮสต์ลดลงอย่างมาก (ดูข้อมูลการทดลองในสิ่งมีชีวิตและโครงร่างการทดลองด้านล่าง) กลไกที่แปลกใหม่นี้มีความแตกต่างอย่างมากจากวิธีฆ่าเชื้อแบคทีเรียที่พบในยาปฏิชีวนะที่วางขายในตลาดปัจจุบัน ที่ใช้ในการรักษา S. aureus ซึ่งกำลังประสบปัญหาการดื้อยาที่เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง² โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การติดเชื้อ MRSA ในมนุษย์ มักมีอัตราป่วยและเสียชีวิตในระดับสูง และอาจทำให้เกิดการแพร่กระจายหรือการติดเชื้อที่มีความซับซ้อน เช่น  การติดเชื้อที่เยื่อบุหัวใจหรือการติดเชื้อในกระแสเลือด พร้อมมีอาการกำเริบของโรคและกลับเข้ามารักษาตัวที่โรงพยาบาลอีกครั้งหลังจากที่พบว่าแบคทีเรีย S. aureus เข้าสู่เลือดกลายเป็นเรื่องที่พบได้บ่อยและมีค่าใช้จ่ายแพงในการรักษา³

จากการทดลองของเรากับหนูทดลองที่รอดชีวิตจากแบคทีเรีย MRSA (USA300-LAC) ในปริมาณที่อาจส่งผลต่อชีวิต (10⁹ CFU) ถูกนำเข้าผ่านทางเส้นเลือดทางหาง ขณะที่ ALS-4 ถูกนำเข้าผ่านทางช่องปากในปริมาณ 10มก./กก. ต่อสัตว์หนึ่งตัว 30 นาทีหลังการติดเชื้อ สองครั้งต่อวันหลังจากนั้น (N=9) กลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการรักษาได้รับ sterile vehicle solution (N=9) มีการเฝ้าดูการรอดชีวิตเป็นเวลา 7 วัน พบว่าสัตว์ 0 จาก 9 ตัว (0%) ในกลุ่มมีชีวิตรอดหลังจากวันที่ 4 ในทางตรงข้าม สัตว์ 5 ตัวจากทั้งหมด 9 ตัว (56%) ที่ได้รับการรักษาโดย ALS-4 มีชีวิตรอดหลังจากวันที่ 7 ซึ่งมีนัยสำคัญเชิงสถิติเมื่อเทียบกับกลุ่มที่มีการควบคุม (p=0.013)

นอกจากนี้ เรายังได้ทำการศึกษากับหนูทดลองที่ติดเชื้อแบคทีเรีย โดยใช้ยาในปริมาณที่ไม่เป็นอันตรายต่อชีวิต สัตว์ทดลองได้รับ MRSA (USA300-LAC) ในปริมาณที่ไม่เป็นอันตรายต่อชีวิต (10⁷ CFU) ผ่านทางเส้นเลือดที่หาง เพื่อกระตุ้นให้เกิดสถานการณ์จำลองทางคลินิกที่สมจริงมากขึ้น การรักษาจึงใช้เวลา 14 วันหลังจากได้สัตว์ทดลองมา ซึ่งมีการให้ ALS-4 ผ่านทางช่องปากวันละสองครั้งในปริมาณ 10มก./กก. ต่อสัตว์ (N=8) กลุ่มควบคุมที่ไม่ได้รับการรักษาได้รับ sterile vehicle solution (N=8) หลังจาก 7 วันที่ได้รับการรักษาโดย ALS-4 มีการเก็บไตเพื่อนำไปตรวจหาค่า titer ของแบคทีเรีย เป็นที่น่าสังเกตว่า ALS-4 ลดปริมาณแบคทีเรียในอวัยวะได้ถึง 99.5% จาก 63,096±18 CFU/กรัม ในกลุ่มควบคุม ถึง 316±49 CFU/กรัม ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย ALS-4 ซึ่งพิจารณาว่ามีนัยสำคัญเชิงสถิติ (p=0.01)

ALS-4 สามารถยับยั้งการผลิต staphyloxanthin ได้สำเร็จใน S. aureus ทั้งหมด 11 สายพันธุ์ ซึ่งเป็น Methicillin-sensitive S. aureus (MSSA) 5 สายพันธุ์ ได้แก่: SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman และ ATCC29213 ซึ่งมีค่า IC₅₀ อยู่ที่ 70.5±6nM, 54.4±4nM, 37.7±4nM, 23.7±1nM และ 30.02±5nM ตามลำดับ เป็น Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) 5 สายพันธุ์ ได้แก่: USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III และ COL ซึ่งมีค่า IC₅₀ อยู่ที่ 30.8±5nM, 42.8±6nM, 43.6±5nM, 16.3±8nM และ 0.9±1nM ตามลำดับ และเป็น vancomycin-intermediate S. aureus (VISA) 1 สายพันธุ์ ได้แก่ Mu3 ซึ่งมีค่า IC₅₀ อยู่ที่ 2.6±1nM

จากการทดลองของเรา เราเชื่อว่า ALS-4 สามารถเพิ่มภูมิไวรับ (susceptibility) ของ S. aureus รวมถึง MRSA ต่อความเสียหายที่เกิดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันด้วยการยับยั้งการผลิต staphyloxanthin ในการทดสอบการยับยั้งไฮโดรเจนเพอร์ออกไซด์ หลังจากที่มีการเติม 1.5% H₂O₂ แล้ว ALS-4 แสดงให้เห็นว่าสามารถลดค่า CFU ของแบคทีเรียได้มากขึ้นที่ 93.5% จาก 61,600±6437 CFU/มล. ในกลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษา เป็น 4,000±230 CFU/มล. ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย ALS-4 ซึ่งพิจารณาว่ามีนัยสำคัญเชิงสถิติ (p=0.003)

จากการศึกษาเพื่อสืบหาความสามารถของ ALS-4 ในการทำให้เกิดการดื้อยาปฏิชีวนะในเชื้อ S. aureus หลังจากที่ได้รับเป็นเวลานาน USA300-LAC ถูกเพาะเลี้ยงขึ้นในห้องทดลองที่มีสภาพแตกต่างกัน 3 ห้องเป็นเวลา 10 วัน สำหรับกลุ่มที่ได้รับการรักษา มีการเพิ่ม ALS-4 ไป 1 ไมโครเมตร สำหรับกลุ่มควบคุมที่ให้ผลเชิงบวก มีการให้คลินดามัยซินในปริมาณ 0.12 ไมโครกรัม/มล. และอิริโทรมัยซินในปริมาณ 16 ไมโครกรัม/มล. ตั้งแต่วันที่ 1 ถึงวันที่ 4 หลังจากนั้นได้มีการถอนคลินดามัยซินออกไป สำหรับกลุ่มควบคุมที่ให้ผลเชิงลบ ได้มีการเพิ่มไดเมทิลซัลโฟไซด์ (DMSO) เข้าไป ในวันที่ 11 มีการเก็บแบคทีเรียและนำไปเพาะเป็นเวลา 16 ชั่วโมง เพื่อหาค่า MIC ของคลินดามัยซินการได้รับ ALS-4 หรือ DMSO เป็นเวลานานไม่ส่งผลต่อค่า MIC ของคลินดามัยซิน (0.12 ไมโครกรัม/มล.) ขณะที่การได้รับคลินดามัยซินบวกกับอิริโทรมัยซินเป็นเวลานานกระตุ้นให้เกิดการดื้อยาปฏิชีวนะเร็วขึ้น โดยค่า MIC เพิ่มขึ้นจาก 0.12 ไมโครกรัม/มล. เป็นสูงกว่า 5 ไมโครกรัม/มล.

จากการศึกษาของเรา เราเชื่อว่า ALS-4 ไม่มีแนวโน้มที่จะดื้อยาเนื่องจากไม่มีฤทธิ์ฆ่าแบคทีเรีย มีการศึกษาเกี่ยวกับการยับยั้งการเจริญของเชื้อ S. aureus สายพันธุ์ต่าง ๆ รวมถึงแบคทีเรียชนิดอื่น รวมถึง MSSA 3 สายพันธุ์ (ATCC29212, SH1000 และ HG003) MRSA 1 สายพันธุ์ (USA300) VISA (ATCC700698 Mu3) 1 สายพันธุ์ รวมถึงแบคทีเรีย 6 ชนิด (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. faecalis และ K. pneumoniae) แบคทีเรียทุกสายพันธุ์ที่นำมาทดสอบ พบว่าไม่มีผลยับยั้งการเจริญเติบโตเมื่อทดสอบด้วย ALS-4 ที่มีความเข้มข้นสูงสุด (250uM) ดังนั้นจึงไม่ปรากฏว่า ALS-4 มีฤทธิ์โดยตรงในการยับยั้งการเจริญเติบโตหรือฆ่าเชื้อแบคทีเรียโดยในหลายชนิด จึงลดการคัดเลือกจากแรงกดดัน (selection pressure) สำหรับการดื้อยาที่ยังไม่ปรากฏได้อย่างมาก

เรายังได้ประเมินผลกระทบที่เป็นไปได้ต่อประสิทธิภาพของแวนโคมัยซิน ซึ่งเป็นยารักษาหลักสำหรับการติดเชื้อที่เกิดจากแบคทีเรีย MRSA เมื่อใช้ร่วมกับ ALS-4. โดยมีการใช้ S. aureus ทั้งหมด 8 สายพันธุ์ (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 และ clinical isolate ST239III) ในการศึกษานี้ ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่าไม่พบผลกระทบต่อ MIC ของแวนโคมัยซินเมื่อความเข้มข้นของ ALS-4 ต่ำกว่า 25 ไมโครเมตร ดังนั้น เราเชื่อว่า ALS-4 จะไม่ส่งผลต่อการออกฤทธิ์ของแวนโคมัยซิน

นอกจากนั้น เมื่อเทียบกับยาที่ใช้รักษาการติดเชื้อจาก S. aureus ในปัจจุบัน เช่น แวนโคมัยซิน หรือ เดปโตมัยซิน ซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะให้ยาโดยการฉีดเข้าหลอดเลือดดำ (ยกเว้นการให้ยาแวนโคมัยซินผ่านทางช่องปากสำหรับการรักษาอาการท้องเสียที่เกิดจากการตืดเชื้อคลอสตริเดียมดิฟฟิไซล์และโรคลำไส้อักเสบที่เกิดจากการติดเชื้อเท่านั้น) ยาที่ออกฤทธิ์ในช่องปากจะช่วยให้สามารถเข้าถึงตลาดได้กว้างขึ้น โดยพุ่งเป้าไปที่กลุ่มผู้ป่วยนอกและตลาดผลิตภัณฑ์ป้องกันโรค

ข้อมูลความเป็นพิษ GLP

ปัจจุบัน ALS-4 อยู่ระหว่างการศึกษาเพื่อนำมาพัฒนาเป็นยา (IND) และที่ผ่านมาให้ผลด้านความปลอดภัยในเชิงบวก ตามที่ได้อธิบายในเอกสารประชาสัมพันธ์ที่เผยแพร่ไปก่อนหน้านี้เมื่อวันที่ 9 กันยายน 2562 ALS-4 ไม่ได้แสดงให้เห็นถึงการกลายพันธุ์ในการทดสอบเอมส์ในหลอดทดลองก่อนหน้านี้ ผลการทดสอบไมโครนิวเคลียในหลอดทดลองขณะนี้แสดงให้เห็นว่า ALS-4 ไม่เป็นพิษต่อหน่วยพันธุกรรม ซึ่งบ่งชี้ถึงความไม่กลายพันธุ์ของยา นอกจากนี้ ผลจากการศึกษาที่ได้จากทดสอบ hERG ในหลอดทดลอง คาดว่า ALS-4 มีความเสี่ยงต่ำที่จะทำให้เกิดอาการที่คลื่นไฟฟ้าหัวใจมีระยะคิวทียาว (QT prolongation)

สำหรับการนำเสนอแบบทั่วไป โปรดชมที่: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/bcf77574-7bd6-4b9d-8110-d53837238f16

สำหรับการนำเสนอทางเทคนิค โปรดชมที่: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/66346f79-7a03-474a-89be-0eaafaa00d9d

เกี่ยวกับ Aptorum Group Limited

Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) คือบริษัทเวชภัณฑ์ที่อุทิศตนในการพัฒนาและทำธุรกิจการรักษาโรคแบบใหม่เพื่อแก้ปัญหาการขาดแคลนเวชภัณฑ์และไม่เพียงพอต่อความต้องการที่เพิ่มขึ้นทั่วโลก Aptorum Group ยังเดินหน้าคิดค้นโปรแกรมการรักษาโรคต่าง ๆ เช่นโรคประสาท โรคติดเชื้อ โรคเกี่ยวกับทางเกินอาหาร โรคเนื้องอก และโรคอื่น ๆ

สำหรับข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับ Aptorum Group โปรดดูที่ www.aptorumgroup.com.

คำจำกัดสิทธิ์ความรับผิดชอบและข้อความที่เป็นการคาดการณ์เหตุการณ์ในอนาคต

เอกสารประชาสัมพันธ์ฉบับนี้ประกอบด้วยแถลงการณ์ที่เกี่ยวข้องกับ Aptorum Group Limited และความคาดหวังในอนาคต แผน และโอกาสในอนาคตซึ่งเป็น “แถลงการณ์เชิงคาดการณ์ล่วงหน้า” ภายใต้ความหมายของพระราชบัญญัติปฏิรูปกฎหมายฟ้องร้องหลักทรัพย์เอกชนปี พ.ศ. 2538 ข้อความที่มีอยู่ในเอกสารฉบับนี้ซึ่งไม่ใช่แถลงการณ์ของข้อเท็จจริงในอดีตอาจถือเป็นข้อความคาดการณ์ล่วงหน้า ในบางกรณีคุณสามารถระบุข้อความคาดการณ์ล่วงหน้าโดยใช้คำเช่น“ อาจ” “ควร” “คาดว่า” “มีแผนจะ” “คาดการณ์” “อาจจะทำได้” “ตั้งใจว่า” “มีเป้าหมายว่า” “มีโครงการว่า" "พิจารณาจะ" "เชื่อว่า" "ประเมินว่า" "พยากรณ์" "มีศักยภาพจะ" หรือ "จะดำเนินการต่อ"  หรือคำตรงข้ามของคำเหล่านี้หรือสำนวนอื่น ๆ ที่คล้ายกัน กลุ่ม Aptorum ได้ใช้แถลงการณ์เชิงคาดการณ์ล่วงหน้าเหล่านี้โดยส่วนใหญ่มาจากความคาดหวังและการคาดการณ์ในปัจจุบันเกี่ยวกับเหตุการณ์และแนวโน้มในอนาคตซึ่งบริษัท เชื่อว่าอาจส่งผลกระทบต่อธุรกิจฐานะทางการเงินและผลการดำเนินงาน ข้อความคาดการณ์ล่วงหน้าเหล่านี้พูดเฉพาะวันที่ของเอกสารประชาสัมพันธ์ฉบับนี้และอยู่ภายใต้ความเสี่ยง ความไม่แน่นอน และข้อสันนิษฐาน รวมถึง แต่ไม่จำกัดเพียงความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการจัดการที่ประกาศไว้และการเปลี่ยนแปลงองค์กร การให้บริการอย่างต่อเนื่อง ความสามารถในการขยายการจัดประเภทผลิตภัณฑ์โดยการนำเสนอผลิตภัณฑ์เพิ่มเติมสำหรับกลุ่มผู้บริโภคเพิ่มเติม กลยุทธ์การเติบโตของบริษัทที่คาดการณ์ไว้ แนวโน้มและความท้าทายที่คาดการณ์ไว้ในธุรกิจของบริษัท และความคาดหวังเกี่ยวกับเสถียรภาพของห่วงโซ่อุปทานและความเสี่ยงอย่างเต็มที่อธิบายไว้ในแบบฟอร์ม 20-F ของกลุ่ม Aptorum และเอกสารอื่น ๆ ที่กลุ่ม Aptorum อาจทำกับ กลต. ในอนาคต ซึ่งเป็นผลให้การคาดคะเนต่าง ๆ ในข้อความที่เป็นการคาดการณ์เหตุการณ์ในอนาคตนี้อาจมีการเปลี่ยนแปลงในภายหลัง กลุ่ม Aptorum ไม่มีข้อผูกมัดในการปรับปรุงแถลงการณ์เชิงคาดการณ์ล่วงหน้าที่มีอยู่ในเอกสารประชาสัมพันธ์นี้อันเป็นผลมาจากข้อมูลใหม่ เหตุการณ์ในอนาคต หรืออื่น ๆ

¹ mBio 2017 8(5): e01224-17
² Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)
³ Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118

ติดต่อ:

นักลงทุน:
โทร: +852 2117 6611
อีเมล: investor.relations@aptorumgroup.com

สื่อ:
โทร: + 852 2117 6611
อีเมล: info@aptorumgroup.com